Bücher veröffentlicht von Südwestdeutscher Verlag für Hochschulschriften AG Co. KG

Bösartige Tumoren der Nasennebenhöhlen sind sehr selten. Ein einheitlicher Behandlungsstandard existiert nicht. In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse der multimodalen Therapie bestehend aus chirurgischer Behandlung, Radiotherapie und Chemotherapie analysiert und die Überlegenheit gegenüber monomodalen Behandlungskonzepten dargestellt. Darüber hinaus werden Veränderungen der Prävalenz der verschiedenen histopathologischen Tumortypen der letzten 60 Jahre dargestellt, und es erfolgen eine univariate und multivariate Analyse klinischer und pathologischer Prognosefaktoren. Die Patientenserie, die analysiert wurde, ist eine der größten unizentrischen Patientenkollektive überhaupt mit einem der längsten Nachbeobachtungszeiträume.

This thesis describes the first systematic investigation of the relationship between lipophilicity and reactivity on the one hand and cellular accumulation and cytotoxic activity on the other hand of a new class of oxaliplatin derivatives with different substituents at position 4 of the cyclohexane ring and different leaving ligands. Furthermore, the contribution of hCTR1 and hOCT1-3 on the influx of oxaliplatin was investigated. Information regarding the influence of oxaliplatin on the expression of these transporters, as well as on their localization inside cancer cells is still limited. In contrast to the studies conducted in the past, in this study no transfected cell lines were used.

Das terminale Nierenversagen zwingt weltweit zahlreiche Menschen zu einem äußerst lebenseinschränkenden Nierenersatzverfahren und stellt dabei ein medizinisches wie auch volkswirtschaftliches Problem dar. Pathologisches Korrelat des Nierenversagens ist die Nierenfibrose, die gemeinsame Endstrecke zahlreicher Nierenerkrankungen. In der vorliegenden in vivo Studie konnte erstmals eine Verbindung zwischen Ausmaß der Nierenfibrose und Expression Kalzium-abhängiger Kaliumkanäle - im Speziellen des KCa3.1 - hergestellt werden. Hierbei wurde mittels Unilateraler Ureter Obstruktion eine Nierenfibrose erzeugt und anhand histologischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen die Einflussnahme auf das Krankheitsausmaß definiert. Mittels Knock-out Mäusen und pharmakologischer Blockade wurden vergleichende Studien durchgeführt, die darauf abzielten, durch Suppression des KCa3.1-Kanals den Prozess der Nierenfibrose aufzuhalten. Die Ergebnisse geben Grund zur Spekulation, ob zukünftig eine pharmakologische Blockade des KCa3.1-Kanals Patienten vor einem frühzeitigen Nierenersatzverfahren bewahren könnte.

In der Influenza Impfstoffproduktion ist es von essentieller Bedeutung, gewünschte Antigene in möglichst kurzer Zeit zu erhalten, damit die Bevölkerung gegen Influenzaviren schnell und bestmöglich geschützt werden kann. Derzeit werden Saatviren in Eiern hergestellt. Dem Wechsel vom humanen Wirt in Eier folgen bei vielen Viren Mutationen in den beiden Oberflächenproteinen HA und NA. Je weniger Veränderungen die Viren zu humanen Isolaten aufweisen, desto besser kann der spätere Impfstoff schützen. Daher ist die Verwendung von Säugerzellen für die Impfstoffproduktion von Vorteil. Um ein schnelles und ertragreiches Viruswachstum zu erzielen, ist die Verwendung eines Donorvirus von besonderer Bedeutung. Dazu ist das Wachstum des Donorstammes im verwendeten Wirtssystem entscheidend. In dieser Arbeit wurde ein Donorvirus optimal für die MDCK Zelle etabliert.

Sowohl in der deutschen als auch in der russischen Rechtsordnung gilt die Bewahrung des kulturellen Erbes als ein wichtiges Gemeinwohlanliegen. Die in der Denkmalschutzgesetzgebung der beiden Länder vorgesehenen weit reichenden Pflichten und Verbote, die dem Eigentümer eines Denkmals auferlegt werden und seine Befugnisse einschränken, werden deshalb grundsätzlich als eine legitime Durchsetzung der öffentlichen Interessen qualifiziert. Welche Erhaltungsinvestitionen einem Denkmaleigentümer vor dem Hintergrund seiner verfassungsrechtlich verbürgten Eigentumsfreiheit im Einzelfall noch zugemutet werden können und wann ein Ausgleich geboten ist, wird allerdings - entsprechend dem in der jeweiligen Rechtsordnung vorherrschenden Verständnis der Eigentumsfreiheit - unterschiedlich beantwortet. Zwar ist für beide Rechtsordnungen das Bemühen um ein ausgewogenes Verhältnis zwischen den Interessen des Privaten und dem Wohl der Allgemeinheit charakteristisch. Die Besonderheiten des russischen Rechts - vor allem die verfassungsrechtliche Verankerung des Denkmalschutzes als Teilhaberecht und Grundpflicht - führen jedoch zu einer stärkeren Inanspruchnahme des Denkmaleigentümers.

In vielen Lebensmitteln die reich an reduzierenden Zuckern und freien Aminosäuren (AS) sind, konnten Amadori-Verbindungen (AV) nachgewiesen werden. Letztere Verbindungen sind die ersten relativ stabilen Zwischenprodukte der Maillard-Reaktion. Die Anwesenheit von D-AS, den optischen Antipoden der L-AS, in vielen Lebensmitteln ist bekannt. Basierend auf diesen Befunden wurden chromatographische Methoden zur Trennung von D- und L-AS mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie und zur Bestimmung von AV mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und Elektrosprayionisierungs-Massenspektrometrie entwickelt. Anhand der Forschungsergebnisse wird ein Racemisierungsmechanismus vorgeschlagen, der die Bildung von D-AS durch Racemisierung und Abbau der in Lebensmitteln enthaltenen AV erklären könnte. Zusätzlich wurden mit synthetischen homo-Aib Hepta- und Dekapeptiden und nativen Aib-haltigen Peptiden Modellversuche zur Spaltung der Peptidbindungen durchgeführt. Diese Ergebnisse führten zur Formulierung eines möglichen Spaltungsmechanismus, der auch zur Erklärung der Epimerisierung von AS in proteinhaltigen Lebensmitteln, die mit starken Säuren behandelt wurden, dienen könnte.

Mit dem Ziel, mittels Ballondilatation erstmals ein minimalinvasives Verfahren zur Verbesserung der Funktion der Eustachischen Röhre zu entwickeln, beschreibt der Autor das Vorgehen seiner Forschungsarbeit. Anhand experimenteller und klinischer Untersuchungen konnten dadurch Aussagen über die Durchführbarkeit, Sicherheit und die funktionellen Therapieergebnisse getroffen werden. CT-kontrollierte OP-Simulationen an Kadaverpräparaten zeigten den Sitz des Ballons in der Eustachischen Röhre und die Lagebeziehung angrenzender anatomischer Strukturen. Die Auswirkungen der Ballondilatation auf die anatomischen Tubenstrukturen wurden durch histologische Untersuchungen an Felsenbeinpräparaten analysiert. Um die funktionellen Veränderungen zu untersuchen, wurde der Eingriff im Rahmen einer klinisch kontrollierten Studie an Patienten mit obstruktiver Tubendysfunktion durchgeführt. Die prä- und postopertive Tubenfunktion wurde durch spezielle Untersuchungsverfahren und einem neu entwickelten Tubenfunktionsscore quantifiziert und miteinander verglichen.

Kernkollaps-Supernovae werden von einem massiven Ausbruch niederenergetischer Neutrinos begleitet. Sie zählen zu den energiereichsten Erscheinungen im Universum und stellen die derzeit einzig bekannte Quelle extrasolarer Neutrinos dar. Die Detektion einer solchen Neutrinosignatur würde zu einem tieferen Verständnis des bislang unzureichend bekannten stellaren Explosionsmechanismus führen. Darüber hinaus würden neue Einblicke in den Bereich der Teilchenphysik und der Supernova-Modellierung ermöglicht. Das sich zur Zeit am geographischen Südpol im Aufbau befindliche Neutrinoteleskop IceCube besteht im endgültigen Ausbau aus 5160 Photovervielfachern, die sich in gitterförmiger Anordnung in Tiefen zwischen 1450m und 2450m unter der Eisoberfläche befinden. Durch den Nachweis von Tscherenkow-Photonen im antarktischen Gletscher ist es in der Lage, galaktische Supernovae über einen kollektiven Anstieg der Rauschraten in seinen Photonenvervielfachern nachzuweisen. In dieser Arbeit werden verschiedene Studien zur Implementierung einer künstlichen Totzeit und die Entwicklung eines Monte-Carlos des IceCube vorgestellt.

Das humane Cytomegalievirus (hCMV) ist ein medizinisch hoch relevantes Herpesvirus, das bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem lebensbedrohliche Krankheiten auslösen kann und zudem die wichtigste infektiöse Ursache für embryonale Defekte ist. Bisher steht jedoch kein wirksamer hCMV-Impfstoff zur Verfügung und das Spektrum geeigneter Therapeutika ist äußerst begrenzt. Im ersten Teil dieser Doktorarbeit wurde daher die RNA-Interferenz als neue experimentelle Strategie zur Therapie von hCMV-Infektionen untersucht. Der zweite Teil befasst sich mit den Mechanismen der transkriptionellen Aktivierung humaner Gene durch das virale IE1-Protein. Dieses ist ein viraler Schlüsselregulator, der Proteine und übergeordnete Strukturen des infizierten Wirtszellkerns in vielfältiger Weise manipuliert. Mit einem in dieser Arbeit entwickelten induzierbaren Expressionssystem, welches die Analyse von funktionellem IE1 außerhalb der komplexen Situation einer Virusinfektion ermöglicht, wurde eine systematische Genexpressionsanalyse durchgeführt. Dadurch konnten 25 IE1-induzierbare Gene identifiziert werden, die zugleich überwiegend in Zusammenhang mit der zellulären Typ II Interferon Antwort stehen.

Wasserstoff und Brennstoffzellen, Energieversorgung der Zukunft. Mit dieser Zielsetzung fördert die EU Forschungsprojekte auf diesem Gebiet mit mehreren Mrd. Euro. Ein Schwerpunkt liegt dabei auf der Weiterentwicklung von Nieder- (NT-PEMFCs) und Hochtemperatur-Polymerelektrolytmembran-Brennstoffzellen (HT-PEMFCs). NT-PEMFCs auf Basis von Nafion® werden bei Temperaturen unter 100 °C betrieben, müssen ständig befeuchtet werden und sind empfindlich gegenüber CO. Ein Weg zur Umgehung dieser Probleme stellt die HT-PEMFC auf Basis von Polybenzimidazol (PBI)/Phosphorsäure (H3PO4) dar. In dieser Arbeit wurden Leistungsmessungen an NT-PEMFCs (Nafion®) und HT-PEMFCs (PBI/ H3PO4) unter vergleichbaren Versuchsbedingungen an einer Einzelzelle durchgeführt. Weiterhin wurden Leistungsmessungen an einem bei der Fa. VW entwickelten HT-PEM-Stapel mit spezieller Gasdiffusionselektrode durchgeführt. Im theoretischen Teil wurde ein Simulationsmodell für eine Einzel-HT-PEMFC erstellt, das zur Entwicklung einer "Virtuellen Brennstoffzelle" dienen soll. Das Modell ist eine numerische 2D-FEM-Simulation, das mit guter Genauigkeit den Stofftransport und die Elektrochemie in einer HT-PEMFC beschreibt.

Drei Lebenssinnauffassungen (kurz: LSA) kann man festmachen: Eine negativistische LSA - das Leben hat keinen Sinn -, eine subjektivistische LSA - Lebenssinn ist eine gedankliche Eigenkonstruktion - und eine objektivistische LSA - Lebenssinn ist etwas eigenständig Reelles -. In der Sinnforschung wurden bisher Kausalzusammenhänge zwischen Lebenssinn und Ziel- bzw. Glücksaspekten nicht untersucht. Diese Forschungslücke versucht vorliegende Arbeit durch mehrere Studien zu schließen. Es konnte gezeigt werden, dass Personen mit einer objektivistischen LSA ihre wichtigen Ziele motivierter verfolgen als Personen mit einer subjektivistischen LSA und diese wiederum motivierter als solche mit einer negativistischen LSA. Das gegenteilige Muster hingegen wurde bei den subjektiv unwichtigen Zielen festgestellt. Auch konnte gezeigt werden, dass sich Lebenssinn und Glück wechselseitig bedingen. Hierbei zeitigte sich ein vielschichtiges Befundmuster, dass darauf hinweist, dass sowohl kurz- als auch langfristig mehr Glück zu mehr Lebenssinn führt, hingegen mehr Lebenssinn kurzfristig zu weniger und langfristig zu mehr Glück führt.

Die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie und die bipolare Erkrankung werden als multifaktoriell bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen von Kopplungsanalysen Krankheitsloci auf verschiedenen Chromosomen bestätigt. In dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13-15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit periodischer Katatonie durch Genotypisierung polymorpher Marker verkleinert, wodurch wichtige Kandidatengene ausgeschlossen wurden. Das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 stellt aufgrund seiner vermuteten Bedeutung in der Pathogenese neuropsychiatrischer Erkrankungen ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Daher wurden seltene SLC12A6-Varianten im Rahmen einer Fall- Kontroll-Studie auf Assoziation mit psychiatrischen Erkrankungen hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der genetischen Varianten mit der bipolaren Erkrankung unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt.

Die flussregulierte Aerosolinhalation stellt eine viel versprechende Möglichkeit dar, um bei Inhalation von Aerosolen eine optimale periphere Deposition zu erzielen. Unter diesem Aspekt wurde diese neue Technik in der Inhalationsszintigraphie angewendet. Um eine weitestgehend untersucher-unabhängige Bewertung vorzunehmen, wurden computergestützte Auswerteverfahren entwickelt und untersucht. Die flussregulierte Aerosolinhalation wurde mit einer herkömmlichen Verneblertechnik verglichen. Die hier vorliegende Arbeit stellt einige interessante Aspekte der Inhalationsszintigraphie, neue Auswertemethoden dar und gibt Anreiz für Weiterentwicklungen.

In der vorliegenden Dissertation wurde der Zusammenhang zwischen der Quartärstruktur, der thermischen Stabilität und der enzymatischen Aktivität der Anthranilat-Phosphoribosyltransferase (AnPRT) untersucht, die in der Tryptophanbiosynthese den Mg2+-abhängigen Umsatz von Anthranilat (AA) und 5-Phosphoribosyl-a1-pyrophosphat (PRPP) zu Phosphoribosylanthranilat (PRA) und Pyrophosphat (PPi) katalysiert. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit sind neben der erfolgreichen Monomerisierung des Modellproteins durch rationales Proteindesign und anschließender Charakteriserung, die experimentelle Verifizierung eines bioinformatisch vorhergesagten Assoziationszustandes eines Proteins und die erstmalig gelungene Stabilisierung eines Enzyms durch metabolische Selektion in einem thermophilen Wirt. Vor allen Dingen die Stabilisierung eines Enzyms durch metabolische Selektion in dem thermophilen Bakterium Thermus thermophilus stellt einen völlig neuartigen technologischen Ansatz im Bereich der gelenkten Evolution dar.

Nanotechnologie ist eine Schlüsseltechnologie des 21. Jahrhunderts. In verschiedensten Bereichen des Alltags begegnen uns heute Produkte, die auf Nanomaterialien basieren. Durch das große Verhältnis von Oberfläche zu Volumen weisen nanokristalline Substanzen, abhängig von Form und Größe, veränderte, neuartige Eigenschaften gegenüber dem Volumenmaterial auf. Die Monografie zeigt die Vielseitigkeit der kolloidalen Synthese des Halbleiters Bleisulfid. Durch Einführung von Nukleationskeimen oder orientierte Anlagerung kleiner Partikel lässt sich das kubische System hin zu verschiedenen Nanostrukturen dirigieren. Organische Moleküle übernehmen synthetische Schlüsselfunktionen, von der Koordination der Monomere bis hin zur Steuerung der Gesamtreaktion durch die Ausbildung selbstorganisierter Monolagen. Neben der Synthese verschiedener 0D Partikelformen wird die Synthese ultradünner, 2D Strukturen beschrieben, die ohne postsynthetische Behandlung Photosensitivität aufweisen. Zudem werden mit Kern/Schale-Partikeln und Kompositen aus Kohlenstoff-Nanoröhrchen zwei Heterosysteme vorgestellt, die durch Kombination der Eigenschaften der Ausgangsmaterialien neue Anwendungsmöglichkeiten eröffnen.

Foamyviren (FV) weisen eine Reihe von Merkmalen auf, welche sie von Orthoretroviren unterscheiden. So benötigen FV die Koexpression des homologen Glykoproteins (Env) für den zellulären Partikelexport. In dieser Arbeit sollte mittels eines chimären Konstruktes aus den Gag-Proteinen des Mason-Pfizer Monkey Virus (MPMV) und des Prototypischen FV (PFV) ein Env-interagierendes Motiv in PFV Gag identifiziert werden. Eine weitere Besonderheit foamyviraler Gag-Proteine ist ihr äußerst geringer Lysinanteil, vermutlich infolge einer positiven Selektionierung von Gag-Mutanten mit einer Lysin-zu-Arginin-Substitution im Verlauf der foamyviralen Evolution. Mittels Substitutionsmutanten wurden die Funktionen von Argininen in foamyviralen Gag-Proteinen während der Replikation analysiert. Im Hinblick auf diverse foamyvirale Charakteristika unterschieden sich die meisten Mutanten nicht vom Wildtyp. Dagegen war die Replikationsfähigkeit mehrerer Substitutionsmutanten in der Gegenwart von Interferonen (IFN) im Vergleich zum WT stark eingeschränkt. Dies deutete auf IFN-vermittelte Abwehrmechanismen während der positiven Selektion der Lysin-zu-Arginin Substitutionsmutanten hin.

Herpes-Simplex Virus Typ-1 (HSV-1) ist ein weltweit verbreitetes humanpathogenes Virus, welches nach der Primärinfektion lebenslang im Wirtsorganismus verbleibt. Die Persistenz von HSV-1 im Organismus wird u.a. durch eine Manipulation der Immunantwort erreicht. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss des HSV-1 Glykoprotein B (gB) auf den intrazellulären Transport von MHC II-Molekülen untersucht. Es konnte anhand stabil mit gB transfizierten (MHC II+) Melanomzellen (MelJuSo) gezeigt werden, dass gB mit HLA-DR interagiert und diese Assoziation in besonderen endosomalen Kompartimenten (MIICs) erfolgt. Die gB-assoziierten DR-Moleküle werden nicht mit hochaffinen Peptiden beladen und zur nicht Zelloberfläche transportiert, sondern über Exosomen sezerniert. gB-transfizierte Zellen weisen außerdem vergrößerte endosomale Kompartimente und eine erhöhte Sekretion von Exosomen insgesamt auf. In dieser Arbeit wurde möglicherweise ein bisher unbekannter Weg der Immunevasion von HSV-1 entdeckt. Bei diesem Mechanismus werden MHC II-Moleküle durch gB gezielt in Exosomen sortiert und in das extrazelluläre Milieu freigesetzt.

Die Revision guttaperchagefüllter Wurzelkanäle stellt den Behandler vor vielfältige Probleme. Oftmals erscheint die Behandlung zu zeitaufwändig und aufgrund von Misserfolgen durch bakteriell kontaminierte Guttapercharückstände oder abgebrochene Instrumente nicht anzuraten. Ziel dieser Untersuchung war es, die Effizienz der Alpha- Feile bei der Revision guttaperchagefüllter Wurzelkanäle in Hinblick auf die benötigte Zeit und Reinigungsleistung zu analysieren. Auch Instrumentenbrüche wurden in der Studie berücksichtigt. Zu diesem Zweck wurde an 30 extrahierten Zähnen verschiedener Anatomie mit geraden wie auch gekrümmten Wurzelkanälen eine vollständige Wurzelbehandlung durchgeführt und die Wurzelfüllung anschließend revidiert. Die Auswertung der Verteilung der Füllungsrückstände erfolgte zum einen radiologisch und zum anderen mit Hilfe eines Auflichtmikroskops, nachdem die Zähne unter Zuhilfenahme von Wintergrünöl in einen transparenten Zustand überführt wurden Des weiteren wurde die Zeit bis zum Erreichen der Arbeitslänge, als auch bis zur Fertigstellung der Revision festgehalten und für die verschiedenen Kanäle verglichen.

Oxidative DNA-Schäden werden endogen in allen Zellen gebildet und tragen durch ihr hohes mutagenes Potential wesentlich zur spontanen Mutationsrate und somit zur Krebsentstehung bei. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob die basalen Spiegel an oxidativen Basenmodifikationen und die spontanen Mutationsraten in vivo durch die orale Gabe von Resveratrol moduliert werden können. Resveratrol ist ein Pflanzeninhaltsstoff (u.a. aus Rotwein) mit einer Vielzahl von Wirkungen, der bereits in Studien ein chemopräventives Potential gezeigt hat. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Behandlung mit Resveratrol die endogenen Spiegel oxidativer DNA-Basenmodifikationen senkt. Auch die spontane Mutationsrate wird durch eine mehrmonatige Behandlung mit Resveratrol deutlich reduziert. Mechanistische Untersuchungen lassen darauf schließen, dass dieser Schutz wahrscheinlich auf einer Induktion der antioxidativen Schutzmechanismen begründet ist. Die Ergebnisse zeigen erstmals, dass spontane Mutationen in vivo durch Fremdstoffe in der Nahrung reduziert werden können.

Der Einfluss bodenspezifischer Größen auf die Rillenerosion wurde in Überströmungsversuchen in einem 2 m langen und 0,1 m breiten Kleingerinne untersucht. Im Gerinne wurden neben natürlichen auch künstlich gemischte Substrate überströmt. Während des zunächst flächigen Abflusses bildeten sich Mikrorillen auf der Gerinnesohle aus. Selektiver Sedimenttransport bewirkte die Bildung von Rippeln, über denen sich stehende Wellen bildeten. Unter den Wellen führte verstärkte Erosion zu Mikrodepressionen, woraus im weiteren Rillenköpfe entstanden. Die Rillenköpfe wanderten entgegen dem Gefälle und hinterließen Rillen. Anhand des Beginns der Rillenerosion, der Rillenkopfneubildungsrate, dem Erosionsfortschritt und der Bestandsdauer der Rillenköpfe sowie der Sedimentkonzentration im Abfluss wird das Phänomen "Rillenerosion" erfasst und quantifiziert. Diese erosionsspezifischen Kennwerte zeigen sich dabei in Abhängigkeit von bodenspezifischen Größen, wie: Lagerungsdichte, Korngrößenspektrum und Aggregatstabilität. Aus den Korrelationsanalysen zwischen bodenspezifischen Größen und spezifischen Kennwerten der Rillenerosion leiten sich empirische Beziehungen ab.